新型疫苗+免疫药物，癌症有望被终结吗？

昨日，贝壳发布公告称，其创始人左晖因病去世。根据内部人士消息，左晖离世原因为肺癌，此前他已与癌症抗争多年。肺癌为全球发病率及死亡率最高的癌症类型之一，尽管免疫疗法的广泛应用为这类疾病带来了新的治疗选择，患者5年生存率由5%提升至15%，但是这显然远远不够。

如何进一步提高肺癌以及其他癌症的治愈率，帮助患者延长生命，这是相关领域内的科研人员几十年来始终致力的事情。令人振奋的是，现代医学的飞速发展总能给人以新的希望。最近，康斯坦茨大学的研究人员带来了一款癌症疫苗，临床前研究显示，这款疫苗与免疫疗法联用，能够将治疗效果提升近3倍。目前这款疫苗已进入1期临床，尽管尚无法预知其在人体内的效果，但是这并不妨碍我们对现代医学攻克癌症、其他疑难杂症的憧憬，以及对生命的向往与尊重。期待有更多疗法问世，为癌症患者提供更多治疗选择。

免疫疗法是当前癌症治疗领域最为成功的疗法之一，其中免疫检查点抑制剂（Checkpoint inhibitors）的临床研究和应用最为广泛。通俗来说，免疫检查点是免疫细胞生成的“刹车点”，能够调节免疫反应以避免“误伤”正常组织，当这种效应被肿瘤细胞利用时，免疫检查点抑制剂能够解除这种调节作用，重新激活免疫细胞“御敌”。

尽管免疫检查点抑制剂疗法已在黑色素瘤、鳞状细胞癌、肺癌、肾癌以及肝癌等癌症领域大放异彩，但问题在于，一部分患者仍然无法从这种疗法中获益。

令人振奋的是，康斯坦茨大学的免疫学家们开发了一种新型癌症疫苗，在小鼠实验中能够将免疫药物的效果由20%提升至75%。相关报告于当地时间5月18日发表在《Nature》旗下子刊《Nature Communications》上。

https://doi.org/10.1038/s41467-021-23244-3

关于免疫检查点抑制剂疗法在部分癌症患者中效果不佳的原因，有观点认为，可能是由于免疫检查点抑制剂所扮演的是“锦上添花”的角色，帮助机体延长免疫应答，而一旦免疫系统失去对肿瘤细胞的辨别能力，免疫检查点抑制剂也就失去了生效的凭借。从这个角度来说，帮助免疫系统识破肿瘤细胞的“伪装”十分重要。

树突状细胞（DC细胞）是功能最强的抗原提呈细胞（APC），能够高效地摄取、加工处理和递呈抗原，这也是让免疫系统重新“觉醒”的关键。

因此，研究人员设计了一种靶向DC细胞的新型可降解粒子抗癌疫苗，该疫苗直径为1微米，使用了已获批用于人体的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微米粒/纳米粒，包裹肿瘤蛋白和GMP级别的免疫系统启动子Riboxxim。

疫苗的粒径分布和形貌

在小鼠中，单剂量疫苗便可诱导DC细胞成熟从而增强肿瘤抗原呈递效果，并促使抗原特异性CD8+T细胞进一步增殖，延长免疫应答至第8周。不过，尽管免疫反应强劲，这款疫苗却具有良好的安全性，并未引发血清细胞因子反应和主要器官的组织学变化或损害，同时小鼠内毒素水平低于0.5EU / ml，这进一步证明了该疫苗的有效性和安全性。

抗癌疫苗（红色）诱导的CD8+T细胞增殖持续时间

当然，“实战”是检验疫苗效果的最直观方法。研究人员观察了胸腺癌小鼠接种疫苗后体内的免疫反应及肿瘤进展。生物发光成像分析显示，从免疫反应达到最大值后的第8天开始，小鼠体内的肿瘤开始逐渐缩小。另外，这款疫苗能够对前列腺癌、乳腺癌和黑色素瘤等多种肿瘤类型产生强细胞免疫应答，说明该疫苗可能适用于多种癌症。

接种疫苗后第8天开始肿瘤逐渐消，其中OVA / Rib为新型疫苗组

更为重要的是，随着人体免疫反应的自然下调，疫苗带来的肿瘤抑制效果会逐渐减弱，但如果将疫苗与CTLA-4单抗这类免疫检查点抑制剂结合使用，就能够通过重启CD28分子与APC细胞上B7分子的结合来激活免疫反应，延长治疗效果的持续时间。10只小鼠接受该治疗方案后，体内大肿瘤块得以消除，并且有6只具有更显著的存活率及更高的完全缓解率。

疫苗与免疫检查点抑制剂联用能够显著提高癌症免疫疗法的效果，延缓肿瘤的生长并延长小鼠生存期

该报告的资深作者、康斯坦茨大学免疫学系主任Marcus Groettrup说：“我们的研究表明，如果将这款可临床应用的癌症疫苗与免疫检查点抑制剂结合使用，能够将肿瘤小鼠的治愈比例提高到75％，长期保护其免受肿瘤复发的影响，这将会对某些癌症的免疫治疗产生深远的影响。”

据悉，目前与该研究团队合作的一家荷兰公司正针对由这款疫苗及免疫检查点抑制剂形成的组合疗法开展1期临床试验，从而挖掘该疗法在人体中的效果。

参考资料：

[1]https://medicalxpress.com/news/2021-05-combining-immunotherapies-cancer.html

[2]https://www.nature.com/articles/s41467-021-23244-3#Sec22

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