CAS： 540737-29-9, 枸橼酸托法替尼

基本信息

cas：540737-29-9

中文名称：枸橼酸托法替尼

中文别名：托法替尼;柠檬酸托法替尼;

英文名称：tofacitinib citrate

英文别名：Tofacitinib citrate;CP-690,550-10;Xeljanz;Tasocitinib citrate;3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;Tofacitinibcitrate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid,3-[(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl]-3-oxopropanenitrile;citro;

分子式：C22H28N6O8

分子量：504.49300

精确质量：504.19700

PSA：221.04000

LOGP：0.23418

枸橼酸托法替尼生物活性

描述 Tofacitinib citrate是 JAK1/2/3 抑制剂，IC50 分别为1，20 和 112 nM。

相关类别

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

研究领域 >> 炎症/免疫

靶点

JAK3:1 nM (IC50)

JAK2:20 nM (IC50)

JAK1:112 nM (IC50)

Rock-II:3400 nM (IC50)

Lck:3870 nM (IC50)

体外研究 Tofacitinib（CP-690550）柠檬酸盐可能在JAK3和JAK2处结合为2.2nM和5nM（Kd）。该报告包括在Camk1（Kd为5,000 nM），DCamkL3（Kd为4.5 nM），Mst2（Kd为4,300 nM），Pkn1（Kd为200 nM），Rps6ka2（Kin.Dom.2-C-）的Tofacitinib的额外结合。末端）（Kd为1,400 nM），Rps6ka6（Kin.Dom.2-C-末端）（Kd为1,200 nM），Snark（Kd为420 nM），Tnk1（Kd为640 nM）和Tyk2（Kd为620 nM） ）[1]。将K562，KCL22和THP-1细胞暴露于不同剂量的伊马替尼（IMA）或JAK抑制剂72小时以量化酪氨酸激酶抑制剂（TKI）活性的作用。然后使用MTT测定评估细胞生长抑制。 IMA以浓度依赖性方式抑制K562和KCL22细胞而非THP-1细胞的增殖。 K562的IMA的IC50值为0.28μM，KCL22的IC50值为0.17μM。尽管单独用托法替尼（TOF）或Ruxolitinib（RUX）治疗不能抑制细胞增殖，但Tofacitinib和Ruxolitinib均使K562和KCL22对IMA更敏感[4]。

体内研究 与PEG处理的对照小鼠相比，用Tofacitinib处理的动物显示出显着更低的抗药物抗体（ADA）产生（初次免疫后5周，p <0.01，n = 8）。此外，ADA在第28天最早可检测到。与第21天至第35天相比，SS1P的滴度相差1000至200倍。与SS1P相比，注射了匙孔血蓝蛋白（KLH）的小鼠产生更快的抗体反应。然而，与对照相比，Tofacitinib的施用降低了抗KLH滴度（第21天p <0.05，第28天p <0.01，n = 5）。从第21天到第28天，滴度的降低分别为5000到250倍[2]。基于之前的剂量反应研究，选择每日剂量为6.2 mg / kg的托法替尼，以提供80％的后爪体积抑制和能够抑制JAK1和JAK3信号通路> 4小时的血浆暴露[3]。

溶解度

体外：

DMSO：≥122.5mg / mL（242.82 mM）

H 2 O：5 mg / mL（9.91 mM;需要超声波和加温）

* “≥”表示可溶，但饱和度未知。

储备液

1 mM 1.9822 mL 9.9110 mL 19.8220 mL

5 mM 0.3964 mL 1.9822 mL 3.9644 mL

10 mM 0.1982 mL 0.9911 mL 1.9822 mL

激酶实验 通过与专有标签融合的所选激酶的竞争结合测定记录激酶活性。在存在和不存在测试化合物（例如，托法替尼）的情况下，激酶量与固定的活性位点定向配体结合的测量提供了对配体结合的DMSO对照的％。选择0到10之间的活动用于Kd测定。树形图表示由名为PhyloChem [1]的内部可视化工具生成。

细胞实验 使用MTT进行细胞存活测定。简而言之，将K562，KCL22和THP-1细胞（1×10 5个细胞/孔）接种到96孔微孔板上，并用或不用IMA（0.06-1.0μM）和/或托法替尼（10-1,000nM）或RUX处理。 （10-1,000nM）在37℃，湿润的5％（v / v）CO 2气氛中72小时。然后将培养基（200μL）与10μL的5mg / ml MTT溶液在37℃下孵育4小时。在352g离心5分钟后，除去培养基，向各孔中加入100μLDMSO以溶解甲..使用酶标仪在570nm处测量吸光度。结果表示为百分比[4]。

动物实验 小鼠[2]使用雌性BALB / c小鼠（6-8周龄）。小鼠通过渗透泵输注（0.25μL/小时，28天）接受PEG300（100mg / mL）或单独载体（PEG300）中的Tofacitinib。免疫前4天，将小鼠麻醉并将其背部表面剃毛。在背部做一厘米的切口以形成皮下袋并插入泵。切口部位用伤口夹闭合。从第0天开始每周（ip）注射小鼠SS1P重组免疫毒素（RIT;5μg/小鼠）;对照小鼠仅接受盐水注射。在SS1P或载体免疫前每周，抽取50μL血液以获得血清样品。将血清储存在-80℃直至分析。大鼠[3]在雌性Lewis大鼠中诱导佐剂诱导的关节炎（AIA）。根据后爪体积随机分配大鼠并将其分配给Tofacitinib或载体治疗方案。每个治疗组7-8只大鼠组和正常幼稚大鼠（每组n = 4）在开始治疗后4小时，4天或7天安乐死（分别在免疫后第16,20和23天） 。每天一次口服给予载体或托法替尼（6.2mg / kg），在免疫后第16天开始并持续至第23天。在治疗开始后第4天和第7天（分别在免疫后第20天和第23天）重新评估爪体积。 ）。对于微型计算机断层扫描（微CT）成像，以及爪组织中的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色，在单独的Lewis大鼠队列中诱导AIA。

存储

粉末 -20°C 3年

  4°C       2年

在溶剂中 -80°C 6月

         -20°C         1月

运输 室温;可能会有所不同

SMILES O=C(CC#N)N1C[C@H](N(C2=C3C(NC=C3)=NC=N2)C)[C@H](C)CC1.O=C(CC(C(O)=O)(O)CC(O)=O)O

参考文献

[1]. Jiang JK, et al. Examining the chirality, conformation and selective kinase inhibition of 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile (CP-690,550). J Med Chem. 2008 Dec 25;51(24):8012-8.

[2]. Onda M, et al. Tofacitinib suppresses antibody responses to protein therapeutics in murine hosts. J Immunol. 2014 Jul 1;193(1):48-55.

[3]. LaBranche TP, et al. JAK inhibition with tofacitinib suppresses arthritic joint structural damage through decreased RANKL production. Arthritis Rheum. 2012 Nov;64(11):3531-42.

[4]. Yagi K, et al. Pharmacological inhibition of JAK3 enhances the antitumor activity of imatinib in human chronic myeloid leukemia. Eur J Pharmacol. 2018 Apr 15;825:28-33.

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