CAS：935666-88-9，AZD1480

基本信息

cas：935666-88-9

中文名称：AZD-1480

中文别名：5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺;

英文名称：AZD-1480

英文别名：UNII-KL2Z2TLF01;AZD1480,AZD 1480;AZD1480;5-chloro-2-N-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-4-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine;

分子式：C14H14ClFN8

分子量：348.76600

精确质量：348.10100

PSA：107.53000

LOGP：2.50220

AZD1480生物活性

描述 AZD-1480 是一种新颖的 JAK2 的ATP竞争性抑制剂，IC50 值为 < 0.4 nM。

相关类别

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

研究领域 >> 癌症

靶点

JAK2:0.4 nM (IC50)

JAK1:1.3 nM (IC50)

体外研究 AZD1480（5μM）通过抑制Aurora激酶诱导G2 / M阻滞和细胞死亡[1]。 AZD1480是一种有效的JAK2抑制剂，可抑制人多发性骨髓瘤细胞的生长，存活，以及FGFR3和STAT3信号传导以及下游靶标，包括Cyclin D2。在低微摩尔浓度下，AZD1480阻断细胞增殖并诱导骨髓瘤细胞系的凋亡[2]。 AZD1480有效阻断人和小鼠胶质瘤细胞中组成型和刺激诱导的JAK1，JAK2和STAT-3磷酸化，并导致细胞增殖减少和细胞凋亡诱导[3]。 AZD1480是一种有效的，竞争性的JAK1 / 2激酶小分子抑制剂，能够以STAT3依赖性方式抑制STAT3磷酸化和肿瘤生长。 AZD1480通过影响肿瘤微环境来抑制肿瘤血管生成和转移[4]。

体内研究 AZD1480抑制人类实体瘤和多发性骨髓瘤的异种移植模型中的STAT3磷酸化[1]。在体内，AZD1480通过抑制STAT-3活性抑制皮下肿瘤的生长并增加携带颅内胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤的小鼠的存活率，表明AZD1480对JAK / STAT-3途径的药理学抑制应考虑用于研究。治疗GBM肿瘤患者[3]。在小鼠同系实验和自发转移模型中，AZD1480阻断骨髓细胞的肺浸润和肺转移的形成。此外，AZD1480可减少人类异种移植肿瘤模型中的血管生成和转移[4]。 AZD1480抑制具有持久Stat3活性的人类实体瘤异种移植物的生长[5]。

溶解度

体外：

DMSO：50 mg / mL（143.36 mM;需要超声波）

体内：1。逐个添加每种溶剂：10％DMSO 40％PEG300 5％吐温-80 45％盐水溶解度：≥2.5mg/ mL（7.17mM）;澄清溶液2.逐个添加每种溶剂：10％DMSO 90％玉米油溶解度：≥2.5mg / mL（7.17 mM）;澄清溶液3.逐个加入各溶剂：10％DMSO 90％（20％SBE-β-CD在盐水中）溶解度：≥2.5mg/ mL（7.17mM）;明确解决方案

储备液

1 mM 2.8672 mL 14.3361 mL 28.6722 mL

5 mM 0.5734 mL 2.8672 mL 5.7344 mL

10 mM 0.2867 mL 1.4336 mL 2.8672 mL

激酶实验 使用重组Jak1，Jak2或Jak3在50mM HEPES pH 7.3,1mM DTT，0.01％Tween-20,50mM / mL BSA和10mM MgCl 2的缓冲条件下进行AZD1480的抑制研究。 Jak3酶在昆虫细胞中表达为N-末端GST融合物，并通过谷胱甘肽亲和力和尺寸排阻色谱法纯化。使用1.5μM肽底物（Jak1：FITC-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2，Jak2和Jak3：）在AZD1480（10点剂量反应，一式三份，半对数稀释步骤中从8.3μM至0.3nM）存在下测定酶。 FAM-SRCtide）并在它们各自的ATP Km（Jak1：55μM，Jak2：15μM，Jak3：3μM）下筛选并且接近5mM的生理ATP浓度。通过Caliper LC3000系统分离和定量磷酸化和未磷酸化的肽以计算抑制百分比。

细胞实验 将Renca或786-O细胞悬浮于含有5％FBS的DMEM培养基中，并接种于96孔板（每孔5×103）中以使其粘附，然后用DMSO或AZD1480处理48小时。通过MTS测定确定细胞活力。用Mikrotek Laborsysteme测量490nm处的吸光度。从携带肿瘤的小鼠中富集小鼠内皮细胞和脾CD11b + / c-髓样细胞，并在5％FBS RPMI-1640培养基中培养。 HUVEC在完全培养基中的胶原蛋白1包被的平板上培养。用DMSO和AZD1480以不同剂量处理所有细胞24小时。通过手动计数细胞数确定细胞活力。所有实验重复3次。

动物实验 对于皮下（sc）肿瘤模型，将悬浮在100μLPBS中的2.5×106 Renca或786-O细胞分别注射到BALB / c或裸鼠的胁腹中。当平均肿瘤体积达到约100-150mm 3时，如所示，AZD1480或载体通过口服管饲法以50mg / kg的剂量每天一次或每天两次以30mg / kg给药。每隔一天用卡尺测量肿瘤大小。对于实验性肺转移模型，将悬浮在500μLPBS中的0.1×106 Renca或1×106 786-O细胞分别通过尾静脉注射到BALB / c或裸鼠。三天后，分别用AZD1480（50mg / kg / d）或载体口服小鼠Renca肿瘤21天和786-O肿瘤60天。对于Calu-6模型，将基质胶中的3×106个肿瘤细胞皮下植入裸鼠的侧腹，随机分入载体（每日两次，BID）和药物治疗（AZD1480,30mg / kg BID）组，并口服给药每天19天。对于自发性肺转移模型，通过轻柔地穿透皮肤，将悬浮在100μLPBS中的2×105个4T1细胞注射到雌性BALB / c小鼠的乳腺中。 AZD1480（50mg / kg / d）或载体口服给药21天。

存储

粉末 -20°C 3年

  4°C 2年

在溶剂中 -80°C 6月

  -20°C 1月

运输 室温;可能会有所不同

SMILES ClC1=C(N=C(N=C1)N[C@@H](C)C2=NC=C(C=N2)F)NC3=NNC(C)=C3

参考文献

[1]. Derenzini E, et al. The JAK inhibitor AZD1480 regulates proliferation and immunity in Hodgkin lymphoma. Blood Cancer J. 2011 Dec;1(12):e46.

[2]. Scuto A, et al. The novel JAK inhibitor AZD1480 blocks STAT3 and FGFR3 signaling, resulting in suppression of human myeloma cell growth and survival. Leukemia. 2011 Mar;25(3):538-50.

[3]. McFarland BC, et al. Therapeutic potential of AZD1480 for the treatment of human glioblastoma. Mol Cancer Ther. 2011 Dec;10(12):2384-93.

[4]. Xin H, et al. Antiangiogenic and antimetastatic activity of JAK inhibitor AZD1480. Cancer Res. 2011 Nov 1;71(21):6601-10.

[5]. Hedvat M, et al. The JAK2 inhibitor AZD1480 potently blocks Stat3 signaling and oncogenesis in solid tumors. Cancer Cell. 2009 Dec 8;16(6):487-9

[6]. Ni J, et al. Tyrosine receptor kinase B is a drug target in astrocytomas. Neuro Oncol. 2017 Jan;19(1):22-30.

武汉多普乐生物医药有限公司优势供应CAS:935666-88-9，科研用 现货供应，纯度高， 自有实验室， 高性价比，全套质检谱图(NMR, HPLC, LC-MS). 20,000+小分子抑制剂/拮抗剂.激动剂，买高品质试剂，到多普乐试剂网。