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武汉多普乐生物医药有限公司

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钱小如

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关于209984-57-6 LY-411575的研究

LY-411575 是高效的 γ-secretase 抑制剂

描述LY-411575 是高效的 γ-secretase 抑制剂，能够抑制 Aβ40 蛋白的产生，其 IC50 值为 0.078 nM/0.082 nM（基于膜/细胞），同时抑制 Notch 分裂，IC50 值为 0.39 nM。
相关类别
靶点

IC50: 0.078 nM (γ-secretase in membrane), 0.082 nM (γ-secretase cell-based), 0.39 nM (Notch S3 cleavage cell-based)[1]

体外研究LY-411,575阻断Notch活化，并导致原代和永生化KS细胞凋亡。 LY-411,575（500μM）诱导G2 / M生长阻滞SLK细胞[2]。 LY411575处理显着降低细胞内HCV RNA的量，IC50为0.56±0.20μM，细胞外HCV颗粒。单独或与达卡他韦（0-40pM）组合的LY411575（0-40nM）以剂量依赖性方式降低上清液感染滴度，并且在感染性病毒的产生方面具有协同作用。 LY411575（10μM）处理会损害HCVcc感染细胞中的ROS产生[4]。 LY411575通过抑制体外Notch信号激活显着减弱EMT [5]。
体内研究当长期给予TgCRND8小鼠时，LY-411,575（10mg / kg）可以大大降低脑和血浆Aβ40和-42 [1]。 LY411,575减少年轻转基因CRND8小鼠（ED50约0.6mg / kg）中的皮质Aβ40，并且在较高剂量（> 3mg / kg）下产生显着的胸腺萎缩和肠杯状细胞增生。 LY411,575（10 mg / kg）诱导肠杯状细胞增生的程度在年轻和老年小鼠中相似[3]。 LY411575抑制体内小鼠增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）的形成[5]。
动物实验来自老年人群（16-26个月大）的小鼠是退休的育种者或实验性幼稚小鼠。在开始给药之前和研究期间，将小鼠单独用塑料冰屋和筑巢材料饲养。在最后给药后2至4小时处死小鼠。对于口服给药，将LY411,575和LY-D配制成10mg / mL溶液，并用0.4％甲基纤维素1:10稀释。在皮下给药的情况下，将10mg / mL储备溶液用20％羟基 - 丙基-β-环糊精1:10稀释。如有必要，使用适当的1:10载体从1 mg / mL溶液中进行连续稀释。剂量体积为10 mL / kg。口服10mg / kg LY411,575后，给药后血浆Aβ的抑制仍然显着24，但不是48小时，因此为了维持连续的γ-分泌酶抑制，LY411,575和LY-D给药所有研究中每天一次。
参考文献

[1]. Wong GT, et al. Chronic treatment with the gamma-secretase inhibitor LY-411,575 inhibits beta-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation. J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12876-82.

[2]. Curry CL, et al. Gamma secretase inhibitor blocks Notch activation and induces apoptosis in Kaposi's sarcoma tumor cells. Oncogene. 2005 Sep 22;24(42):6333-44.

[3]. Hyde LA, et al. Studies to investigate the in vivo therapeutic window of the gamma-secretase inhibitor N2-[(2S)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyethanoyl]-N1-[(7S)-5-methyl-6-oxo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-yl]-L-alaninamide (LY411,575) in the CRND8 mouse. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Dec;319(3):1133-43.

[4]. Otoguro T, et al. Inhibitory effect of presenilin inhibitor LY411575 on maturation of hepatitis C virus core protein, production of the viral particle and expression of host proteins involved in pathogenicity. Microbiol Immunol. 2016 Nov;60(11):740-753

[5]. Zhang J, et al. Notch signaling modulates proliferative vitreoretinopathy via regulating retinal pigment epithelial-to-mesenchymal transition. Histochem Cell Biol. 2017 Mar;147(3):367-375.